Imunologija telesne vadbe se je začela z opažanji, da pretrenirani športniki pogosteje zbolevajo za respiratornimi okužbami. V zadnjih 20 letih pa se je pod vplivom spoznanj o zdravstveni koristnosti telesne vadbe začelo tudi preučevati dobrobiti redne in zmerne telesne vadbe na imunski sistem.
Alojz Ihan1
1 Katedra za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska falkulteta, Univerza v Ljubljani, alojz.ihan@mf.uni-lj.si
Poskusi s cepljenji so pokazali, da redna zmerna telesna vadba za 15-20% poveča odziv na cepljenje pri ljudeh, katerih imunski sistem je prizadet zaradi starosti ali kroničnega stresa. Še pomembneje pa je, da redna telesna vadba na daljši rok deluje protivnetno.
Mehanizem protivnetnega učinka telesne vadbe se zadnja leta razkriva s študijami citokinov in peptidov, ki jih med vadbo sproščajo mišične celice, funkcionalno ime za tovrstne citokine je »miokini«. Tako so mišice vse bolj prepoznane kot organ z imunskimi regulacijskimi lastnostmi. Razvoj sarkopenije, zlasti starostne, lahko zato močno ovira normalno delovanje imunskega sistema, kar kažejo tudi študije imunskih funkcij na živalskih modelih sarkopenije in klinične študije sarkopeničnih preiskovancev.
Imunski sistem pri telesnih obremenitvah
Imunologija telesne vadbe se je začela z opažanji, da vrhunski športniki zaradi treningov na robu zmogljivosti pogosteje zbolevajo za okužbami. Prve objave Lindeja in Niemana1,2 so dokumentirale, da se okužbe dihal pojavijo v dveh tednih po maratonu vsaj 2-krat pogosteje v primerjavi z zdravstveno in kondicijsko primerljivimi športniki, ki v tistem obdobju ne odtečejo maratona. Po tekmovanju je v 14 dneh zbolela tretjina maratoncev in le 12% primerljivih športnikov, ki niso tekli maratona. Po drugi strani pa Nieman ni našel večjega zbolevanja pri rekreativncih, ki so pretekli 5, 10 ali 21 km progo3.
Vzroke za povečano pogostnost okužb so v 90-tih letih prejšnjega stoletja našli v začasni imunodepresiji, ki se je kazala kot zmanjšana koncentracija protiteles IgA v krvi in slini ter zmanjšani koncentraciji in dejavnosti limfocitov v krvi4. Začasna imunodepresija po enkratnem akutnem naporu navadno traja 3 – 24 ur, s ponavljajočimi napori (npr. priprave za maraton) se ta čas podaljšuje do nekaj tednov. Posledica začasne imunodepresije po akutnem naporu je pogostejša okužba zgornjih dihal, zlasti vneto žrelo. Novejše študije kažejo, da vneto žrelo po intenzivnem naporu v skoraj polovici primerov ni okužba, ampak sluznično vnetje brez povzročitelja, ki bi ga bilo mogoče mikrobiološko dokazati. Dolgotrajni ekstremni napori pa lahko povzročijo tudi nastanek klasičnih oportunističnih infekcijskih bolezni, npr. toksoplazmoze5.
Intenziven telesni napor zahteva temeljito preureditev telesnih funkcij, drugačno porabo energetskih snovi, količinsko in kakovostno spremenjeno presnovo. Telesni napor je zato velika preizkušnja za številne telesne uravnave, katerih namen je vzpostavljati notranje ravnovesje in stabilne razmere (homeostazo). Rekreativni športnik svojega telesa običajno ne želi prignati do njegovih skrajnih meja, zato se mora držati v varnih mejah zmernosti, da ne bi pri svojih posameznih šibkejših telesnih uravnavah dosegel preobremenitve, ki bi ga potisnila prek meje zdravja v bolezen. Pri vrhunskih športnikih je tekmovalni uspeh pogosto prva motivacija, zato se večkrat pojavijo obremenitve določenih presnovnih funkcij, ki so na meji zdrsa v bolezen. Pretreniranost je patofiziološko stanje, pri katerem kronično povečane koncentracije stresnih hormonov, vnetnih mediatorjev in simpatiktonusa spremenijo presnovne poti in zavrejo normalno regeneracijo organizma. Zato je pri treningu vrhunskih športnikov potrebna posebna pazljivost in ustrezen sistem fizioloških meritev, da organizem športnika ne zdrsne prek meja, ko po prenehanju treninga telo več ne zmore uspešne regeneracije6.
"Rekreativni športnik svojega telesa običajno ne želi prignati do njegovih skrajnih meja, zato se mora držati v varnih mejah zmernosti, da ne bi pri svojih posameznih šibkejših telesnih uravnavah dosegel preobremenitve, ki bi ga potisnila prek meje zdravja v bolezen."
Telesni napor kot vnetje
Dokazano je bilo, da velik telesni napor vpliva na imunološke parametre predvsem zaradi mediatorjev, ki jih sprožijo vnetje, poškodbe mišičnih vlaken, intenziven psihološki distres in drugi dejavniki, ki aktivirajo hormonsko in vegetativno stresno reakcijo.
Najpomembnejši hormoni, ki vplivajo na imunski odziv ob telesnem naporu, so glukokortikoidi, rastni hormon, kateholamini, β-endorfin, substanca P, vazoaktivni intestinalni polipeptid in kortikotropin. Ti hormoni imajo različne vplive, stimulirajoče in inhibitorne, posamezni celo nasprotne, ki so odvisni od doze. V končni fazi stresni hormoni zavrejo imunski sistem, kar lahko prispeva k razvoju okužb in drugih bolezni7,8.
Lokalni odziv na mišično poškodbo, ki nastane tudi zaradi močno povečane telesne aktivnosti, povzroči sproščanje citokinov na mestu vnetja. Med citokini je pri hudem naporu faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α), kot aktivator citokinske kaskade, osrednji mediator vnetja. Izločajo ga predvsem mononuklearni fagociti. TNF-α poveča sintezo in sproščanje IL-1β, IL-6 in IL-8. TNF-α in IL-1β sprožita produkcijo velikega števila proteinov akutne faze, kot C-reaktivni protein, aktivirata nevtrofilce, limfocite, endotelne in druge celice v okolici vnetja. Aktivirani levkociti sintetizirajo in izločajo nove citokine in druge dejavnike: interferon γ (IFN-γ), rastne dejavnike za granulocite (G-CSF) in monocite (M-CSF), PAF in druge. Ti delujejo na endotelne celice, ki začnejo sintetizirati in izločati vazodilatator dušikov monoksid (NO) in vazokonstriktor endotelin-1. Poleg številnih provnetnih dejavnikov se v poteku vnetja sintetizirajo in sproščajo tudi protivnetni dejavniki, ki zavrejo vnetni odziv organizma. Protivnetni citokini (IL-4, IL-10, IL-13) zavirajo tvorbo provnetnih citokinov, po drugi strani pa delovanje provnetnih citokinov inhibirajo topni zaviralci provnetnih citokinov (topni citokinski receptorji (tTNF-αR tip I in tip II, tIL-1R tip II) in antagonisti citokinskih receptorjev (IL-1ra)9, 10.
Med mišičnimi poškodbami pri intenzivnem naporu so pomembne tudi oksidativne poškodbe. Pri normalnih fizioloških pogojih človekovo telo neprestano proizvaja reaktivne kisikove zvrsti (RKZ), vendar pri zdravih ljudeh ta proizvodnja ne presega zmogljivosti telesnega antioksidativnega obrambnega sistema. Med telesno vadbo se potrošnja kisika na ravni celotnega organizma poveča za 10 do 15-krat prek normalnega stanja, zaradi česar pride do začasno povečanega nastajanja RKZ, ki lahko preseže zmogljivosti telesnega antioksidativnega sistema.
Telesna vadba povzroča oksidativni stres prek različnih biokemijskih poti, kot so puščanje elektronov iz elektronske transportne verige mitohondrijev, poškodbe proteinov, ki vsebujejo železo, porušenje homeostaze Ca+ ionov. Povečana telesna vadba povzroči tudi vnetne reakcije, podobne akutnemu odzivu pri infekcijah in poškodbah. K povečani tvorbi reaktivnih kisikovih zvrsti doprinašajo tudi poškodbe tkiv in aktivacija fagocitov. Ti procesi so bolj izraženi pri ekstremnih naporih11.
"Med mišičnimi poškodbami pri intenzivnem naporu so pomembne tudi oksidativne poškodbe."
Mišična masa kot regulator imunskega odziva
Mišična fiziologija bazira na kontrakciji mišice. Iz nje izhaja večina prilagoditev, od krvnega obtoka in mišične rasti, do presnovnih učinkov. Prilagoditve na napor, ki smo jih pridobili z evolucijo, so kompleksne, celostne in jih ne poznamo v podrobnostih.
Vsaka mišica je sestavljena iz počasnih (tip 1) in hitrih (tip 2) vlaken. A v naravi ni stoodstotno hitre ali počasne mišice. Vedno gre za razmerje enih in drugih vrst vlaken, odvisno od funkcije, ki jo opravlja mišica. Posturalne mišice so tipično aerobne, počasne, pa tudi sicer počasna vlakna prevladujejo v večini človeških mišic. Počasnejši, aerobni tipi vlaken imajo bogatejšo kapilarno oskrbo, s katero sta usklajeni tudi rast ter regeneracija počasnih vlaken. Pri aerobnih športih, hoja, vztrajnostni tek ali kolesarjenje, se poveča predvsem površina kapilarnega pleteža okoli počasnih vlaken ter število mitohondrijev v mišičnem vlaknu, manj pa njihova velikost12.
Atrofija mišic zaradi denervacije ali neaktivnosti je hitrejša pri hitrih in počasnejša pri počasnih mišičnih vlaknih. Po drugi strani pa anaerobna vadba omogoča hitrejšo hipertrofijo mišic predvsem v hitrih vlaknih, kar je na primer ugodno pred operacijami, saj s povečevanjem mišične mase delujemo preventivno za pooperacijsko mišično atrofijo. Tudi starostno sarkopenijo je mogoče učinkovito preprečevati z ustrezno anaerobno vadbo, ki povečuje mišično maso in predvsem stimulira rast hitrih vlaken, ki pri starostniku najprej propadejo. Po drugi strani pa aerobno vadba močno izboljšuje sistemsko presnovo – je preventiva za sladkorno bolezen, srčno popuščanje, aterosklerozo, debelost, demenco, pospešuje pretvorbo belega maščevja v rjavo13.
Koncept skeletne mišice kot regulatorja imunskega sistema je razmeroma nov in pomeni kompleksno povezavo med mišicami in imunskim sistemom, ki je dvosmerna: kronično vnetje nizke stopnje povzroči katabolizem mišic prek mehanizmov, ki jih posreduje vnetni sekretom. Hkrati je homeostaza skeletnih mišic delno odgovorna za zdravo delovanje imunskega sistema. Vendar pa lahko nezadostna miokinska signalizacija, sprememba membransko vezanih dejavnikov v smeri pro-vnetnega profila in oslabljene regenerativne sposobnosti imunskih celic, kadar so motene, povzročijo motnje v delovanju imunskega sistema. Obenem so mišice, tudi zaradi svoje mase, izjemno pomemben organ za stabilizacijo presnove ob okužbah in drugih vnetnih stanjih. Ker ljudje živimo vedno dlje, zaradi nezadostne telesne dejavnosti neizbežno pridemo do točke, ko mišic, ki s staranjem tudi fiziološko atrofirajo, zmanjka za normalno gibanje in vzdrževanje zdrave presnove, vključno s presnovo maščob in sladkorja14.
S staranjem se imunski sistem drastično spreminja, za te spremembe se uporablja izraz imunosenescenca - imunsko staranje. To je povezano s povečanimi serumskimi vrednostmi pro-vnetnih molekul, zlasti CRP, TNF-α in IL-6. Presečne študije kažejo na vpliv vnetja na zdravje mišic, saj je IL-6 pomemben napovedni dejavnik sarkopenije14, 15. Poleg tega so bile povišane serumske ravni TNF-α in CRP povezane s sarkopenijo14.
Sarkopenični bolniki so izpostavljeni večjemu tveganju za okužbe, kar kaže na klinično korelacijo oslabljenega imunskega delovanja. Vpliv sarkopenije na delovanje imunskega sistema v zvezi z avtoimunskimi boleznimi in rakom je manj jasen. Pojavnost raka in avtoimunskih bolezni se s staranjem povečuje, medtem ko se mišična masa v povprečju zmanjšuje, vendar o vzročni povezavi zaenkrat še ni zadostnih longitudinalnih študij, v katerih bi preučevali vpliv sarkopenije na pojavnost raka in avtoimunskih bolezni. Živalski modeli pa kažejo, da se v starajočem biološkem sistemu, zaradi telesne nedejavnosti, presnovnih sprememb in kopičenja kroničnih vnetij nizke stopnje, postopoma izgublja zdravo mišično tkivo. Slabše delovanje mišic pa zmanjšuje signalizacijo celic skeletnih mišic, ki je potrebna za uravnavanje in vzdrževanje imunskega sistema. To povzroči začaran krog, v katerem se motnje v delovanju imunskega in mišičnega sistema medsebojno podpirajo14, 15.
"Ker ljudje živimo vedno dlje, zaradi nezadostne telesne dejavnosti neizbežno pridemo do točke, ko mišic, ki s staranjem tudi fiziološko atrofirajo, zmanjka za normalno gibanje in vzdrževanje zdrave presnove, vključno s presnovo maščob in sladkorja."
Spoznanja o protivnetnih učinkih zmerne telesne vadbe
V zadnjih 20 letih se je pod vplivom spoznanj o zdravstveni koristnosti telesne vadbe, poleg kvarnih vplivov ekstremnega treninga na imunski sistem, začelo tudi intenzivno preučevati morebitne dobrobiti redne in zmerne telesne vadbe na imunski sistem. Poskusi s cepljenji pri ljudeh, katerih imunski sistem je prizadet zaradi starosti ali kroničnega stresa, so pokazali, da redna zmerna telesna vadba za 15-20% poveča delež tistih, ki se na cepljenje odzovejo s tvorbo zaščitnega nivoja protiteles. Koliko to pripomore k manjšemu zbolevanju, ni jasno dokazano15.
Po nekajtedenskem obdobju redne in zmerne telesne vadbe se pri prej telesno nedejavnih odraslih ljudeh povečajo nivoji IgA v slini, hkrati se zmanjša pogostnost zbolevanja zaradi okužb zgornjih dihal. Pojav je še izrazitejši pri ljudeh, obremenjenih s kroničnim stresom, in pri starejših16.
Zmerna vaja pri starejših ljudeh pripomore k zmanjšanju respiratornih okužb. V študiji v domovih za ostarele je v 3 mesecih za respiratornimi okužbami zbolelo 21% žensk, ki so dnevno hodile 40 minut, v nasprotju s 50% zbolevnostjo pri ženskah, ki se niso gibale15.
Redna in zmerna telesna vadba je za vzdrževanje zdravja pomembna tudi zato, ker deluje protivnetno. Vsaka telesna vadba nad 60% maksimalne obremenitve sproži kratkotrajni (24 urni) vnetni odziv (povečanje nivoja vnetnih citokinov, zlasti IL-6), ki ob rednih ponovitvah vadbe povzročijo povečano protivnetno uravnavanje imunskega odziva. Glede tega je dokazana zmanjšana ekspresija toličnih receptorjev (TLR) pod vplivom redne telesne vadbe.
Redna in zmerna telesna vadba zato na daljši rok deluje protivnetno. Učinek je težko ločiti od zdravstveno prav tako koristnega učinka zmanjšanja količine visceralnega maščevja, povezanega z redno telesno vadbo. Visceralno maščevje, ki se kopiči ob telesni nedejavnosti, je namreč izrazito vpleteno v vzdrževanje kroničnega sistemskega vnetja, povezanega z insulinsko toleranco, aterosklerozo, nevrodegeneracijo, povečano pojavnostjo tumorjev. Kronično sistemsko vnetje lahko tudi izmerimo kot povečane plazemske nivoje vnetnih mediatorjev (CRP, IL-6) ali povečane krvne deleže aktiviranih limfocitov T16.
Mehanizem protivnetnega učinka telesne vadbe se zadnja leta razkriva s študijami citokinov in peptidov, ki jih med vadbo sproščajo mišične celice. Funkcionalno ime za tovrstne citokine je »miokini«. Mnogi miokini so hkrati tudi citokini imunskega odziva, na primer IL-6 in IL-15. Miokini močno vplivajo na mobilizacijo in zmanjšanje visceralnega maščevja, obenem delujejo protivnetno17.
Pri tem je zanimivo, da je miokin IL-6 tudi eden od najpomembnejših vnetnih citokinov, ki med sepso aktivirajo vnetje in povzročijo tvorbo faktorja tumorske nekroze (TNF) kot glavnega patogenetskega dejavnika sepse. Po drugi strani pa dvig nivoja IL-6 med telesno vadbo ni povezan s posledičnim dvigom nivoja vnetnega citokina TNF. To kaže, da je uravnavanje vnetja med zmernim telesnim naporom drugačno kot med okužbo. S tega vidika je mogoče razumeti, da ima telesni napot protivnetne učinke, čeprav neposredno po naporu izmerimo povečane nivoje nekaterih citokinov, ki jih iz študij okužb in sepse štejemo med »vnetne«. S protivnetnim in imunoregulatornim delovanjem redne telesne vadbe lahko povežemo jasne epidemiološke ugotovitve, da redna telesna vadba zmanjša pojavljanje nekaterih vrst raka. Telesna vadba je neodvisen preventivni dejavnik pri nastanku raka debelega črevesa in pri raku dojk pri ženskah po menopavzi. Telesna vadba tudi značilno zmanjša tveganje za rake endometrija, pljuč in trebušne slinavke10.
"Redna in zmerna telesna vadba na daljši rok deluje protivnetno."
Spoznanja o nekaterih omejitvah učinka telesne vadbe
Podatki iz študije MONICA/CORA, ki je 12 let spremljala nad 1000 predhodno zdravih, a stresu izpostavljenih zaposlenih, kažejo značilno povezavo med izpostavljenostjo stresu in povečanim nivojem parametrov vnetja. Prav tako je značilna povezava med izpostavljenosti stresu in razvojem kardiovaskularnih bolezni. Ob tem je bila tudi potrjena povezava med nivojem vnetnih parametrov (CRP) in nastankom kardiovaskularnih bolezni. Stres je bil tudi značilno povezan z nastankom kroničnih psiholoških težav (depresivnost) in vedenjskih motenj (kronične motnje spanja, fizična neaktivnost, debelost)17.
Redna telesna dejavnost (vsaj ura intenzivnega napora tedensko) je značilno vplivala na zmanjšan nivo vnetnih mediatorjev (CRP), po drugi strani pa telesna dejavnost ni zmanjšala vpliva stresa na zbolevanje za kardiovaskularnimi boleznimi. Ti podatki kažejo, da telesna dejavnost ni neposreden antagonist za škodljiv vpliv stresa na nastanek kardiovaskularnih bolezni, zato se je potrebno preventive pred obolevanjem za srčno-žilnimi boleznimi lotiti z odpravljanjem vzrokov stresa in večanjem odpornosti na stres, telesna dejavnost je pri tem samo del rešitve18,19.
"Zaposleni, izpostavljeni stresu, kažejo značilno povezavo med izpostavljenostjo stresu in povečanim nivojem parametrov vnetja."
Literatura:
1Linde F. Running and upper respiratory tract infections. Scand J Sport Sci. 1987;9:21-23
2Nieman DC, Johanssen LM, Lee JW. Infectious episodes in runners before and after a roadrace. J Sports Med Phys Fitness 1989;29:289-296
3Nieman DC, Johanssen LM, Lee JW, Arabatzis K. Infectious episodes in runners before and after the Los Angeles Marathon. J Sports Med Phys Fitness 1990;30:316-328
4Nieman DC, Tan SA, Lee JW and Berk LS. Complement and immunoglobulin levels in athletes and sedentary controls. Int J Sports Med 1989;10:124-128
5Brenner IK, Shek PN and Shephard RJ. Infection in athletes. Sports Med 1994;17:86-107
6Ortega E, Rodriguez MJ, Barriga C and Forner MA. Corticosterone, prolactin and thyroid hormones as hormonal mediators of the stimulated phagocytic capacity of peritoneal macrophages after high-intensity exercise. Int J Sports Med 1996;17:149-155
7FM, Reinhart K, Gabriel HH and Russwurm S. Transcription in response to physical stress--clues to the molecular mechanisms of exercise-induced asthma. FASEB J 2005;19:1492-1494
8Buettner P, Mosig S, Lechtermann A, Funke H and Mooren FC. Exercise affects the gene expression profiles of human white blood cells. J Appl Physiol 2007;102:26-36
9Fleshner M, Nguyen KT, Mazzeo RS and Roth DA. Voluntary exercise potentiates, whereas forced exercise suppresses anti-KLH responses. Soc Neurosci Abstr 1997;23:19-27
10Pedersen M., Lexell J., Deierborg T. Effects of physical exercise on neuroinflammation, neuroplasticity, neurodegeneration, and behavior. Neurorehabil. Neural Repair. 2015;29:577–589
11Glass D, Roubenoff R Recent advances in the biology and therapy of muscle wasting. Ann N Y Acad Sci 2010; 1211:25‒36
12Dalle S. Rossmeislova L. Koppo K. The role of inflammation in age-related sarcopenia. Front Physiol. 2017; 8: 1045
13Haddad F. Zaldivar F. Cooper D.M. Adams G.R. IL-6-induced skeletal muscle atrophy. J Appl Physiol. 2005; 98 (1985): 911-917.
14Tsujinaka T. Fujita J. Ebisui C. Yano M. Kominami E. Suzuki K. et al. Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice. J Clin Invest. 1996; 97: 244-249
15Alemán H. Esparza J. Ramirez F.A. Astiazaran H. Payette H. Longitudinal evidence on the association between interleukin-6 and C-reactive protein with the loss of total appendicular skeletal muscle in free-living older men and women. Age Ageing. 2011; 40: 469-475
16Nieman DC, Henson DA, Gusewitch G, et aL Physical activity and immune function in elderly women. Med Sci Sports Exerc 1993;25:823-831
17Emeny, R.T. et al. Contributions of Job Strain and 9 Emerging Biomarkers of Coronary Events in Healthy Workers: the MONICA/KORA Augsburg Case-Cohort, Psychosomatic Medicine 2013;75:17-25
18Emeny, R.T. et al. Job strain associated CRP is mediated by leisure time physical activity: Results from the MONICA/KORA study, Brain, Behaviour, and Immunity 2013;26:1077-1084
19Taherkhani S., Suzuki K., Castell L. A Short Overview of Changes in Inflammatory Cytokines and Oxidative Stress in Response to Physical Activity and Antioxidant Supplementation. Antioxidants. 2020;9:886